Sheldon Cooper is een theortisch natuurkundige die aan een technische universiteit werkt. Hij heeft twee keer zijn doctoraat behaald en een IQ van 187, maar vindt sociale situaties en praktische dingen moeilijk.
Sheldon deelt zijn appartement met Leonard, een experimenteel natuurkundige met een IQ van 137. Leonard is verliefd op Penny, die tegenover hen woont.
Penny is een blondharige serveerster die de middelbare school niet afgemaakt heeft en graag actrice wil worden. Ze komt vaak bij de jongens langs voor gratis eten, WiFi en hulp bij het betalen van de huur.
In Seizoen 4 krijgt Sheldon een relatie met Amy Fowler. Amy heeft een doctoraat in neurobiologie. Ze bewonderd Penny en wil graag vrienden met haar worden. Penny deelt dat verlangen niet meteen.
In een interview zegt Bill Prady, bedenker van de serie, dat Sheldon duidelijk "kenmerken deelt met mensen met Asperger". In een ander interview zegt acteur Jim Parsons, "Johnny Galecki las ergens op reis het boek Look Me In The Eye van Augusten Burroughs’ broer, die over zijn leven met Asperger schreef. Toen hij het uit had zei hij tegen mij, 'Dit moet je lezen. Je besterft het. De gelijkenissen met Sheldon.' Ik kocht het boek meteen en de gelijkenissen waren niet te ontkennen. De meerderheid van wat ik in dat boek las raakte aan aspecten van Sheldon."
Kijkers met Asperger herkennen zichzelf ook in Sheldon. "Ik heb Asperger en heb veel van dezelfde kenmerken als Sheldon," schrijft een. "Ik heb Asperger en ik gedraag me op die manier," schrijft een ander.
Specifiek genoemde kenmerken betreffen zijn aandacht voor details, gebrek aan sociaal inzicht, gevoeligheid voor lawaai (fluiten), moeite met onderbroken worden als hij praat, gebrek aan begrip van sarcasme, koppigheid, onvermogen om te liegen en zich anders voor te doen dan hij is en gebrek aan expressie in zijn gezicht (lacht nooit).
Hoewel op websites als IMDB.com wordt gezegd dat de de schrijvers "aanhoudend ontkennen dat Sheldon Asperger's heeft", is dat niet perse het geval. Prady zegt alleen dat hij zich "niet confortabel" voelt bij het labellen van Sheldon als iemand met Aspeger en dat hij zelf dat label niet aan Sheldon heeft gegeven en ook niet gaat geven.
Dat is ook goed te begrijpen, want anders zou hij inderdaad beperkt worden in zijn creatieve vrijheid en de details min of meer juist moeten krijgen. En het is natuurlijk waar dat de schrijvers niet "iemand met Asperger" aan het schrijven zijn. Dat is inderdaad niet wat ze aan het doen zijn. Ze zijn een komedieserie aan het maken.
Ook Bialik ontkent niet dat Sheldon autistisch is. Ze zegt alleen dat zij persoonlijk ook de diagnose OSD zou geven, niet alleen "puur Asperger" of missshien zelfs eerder de diagnose OSD zou geven dan ASS.
Dat ze dat zegt is ook begrijpelijk. Het is hoogst waarschijnlijk ingegeven door het belang van de makers om Sheldon niet als Aspie te labellen.Bialik's (de actrice die Amy speelt) deed haar doctoraal studie over Obsessief-Compulsieve Stoornis. In een interview zegt zij, "Ik zou Sheldon de diagnose Obsessief-Compulsief geven, misschien Gegeneraliseerde Angststoornis of Sociale Angststoornis, maar niet puur Asperger."
Anderen wijzen op gedrag dat kenmerkend is voor Narcistische, Borderline en Paraoïde Persoonlijkheidsstoornissen. Sheldon voelt zich intellectueel superieur ten opzichte van Penny en Howard. Hij voelt zich bedreigd door mensen die even intelligent zijn als hem en verbergt dit door hen te kleineren. Hij vindt zelf dat hij de Nobelprijs verdient. Hij heeft een 'alles of niets' houding. Als hij niet krijgt wat hij wil schiet hij in een stuip en doet hij niet meer mee.
Al deze stoornissen zijn vaak voorkomende misdiagnoses of bijstoornissen van autisme.
Bialik denkt dat Amy een "vrouwelijke versie van Sheldon" is. "Ik zou Amy en Sheldon vrijwel dezelfde psychatrische classifcatie geven. Klinisch gezien zou waarschijnlijk dezelfde diagnose van toepassing zijn." Amy heeft het echter moelijker, omdat zij een sterkere wens heeft om 'normaal' te lijken. Daarom probeert ze vrienden te worden met neurotypische vrouwen zoals Penny, terwijl vrouwelijke vriendschap sociaal veel complexer is dan mannelijke vriendschap.
In een Wrong Planet discussie over fictieve vrouwelijke personages met Asperger, heeft niemand er - in tegenstelling tot andere personages - bezwaar tegen om Amy autistisch te noemen. De consensus onder deze mensen is dat Amy autistisch is.
Een autistische vrouw merkt terecht op, "Wat ik interessant vindt is dat, hoewel Sheldon als autistisch gelabeld wordt door kijkers, er bij Amy blijkbaar niet dezelfde noodzaak wordt gevoeld voor het geven een diagnose, ook al is ze in essentie een vrouwelijke versie van Sheldon. Ik zou zeggen dat zij ook autistisch is, maar omdat ze een vrouw is, heeft ze uit noodzaak beter geleerd om te overleven in sociale situaties dan hem. Dit is gebruikelijk bij autistische vrouwen, inclusief ikzelf, maar dat maakt ons niet minder autistisch."
"Sheldon is mijn favoriete personage in de serie," schrijft een ander. "Maar hij laat niet altijd autistisch gedrag zien. Hij heeft weinig sensorische verwerkingsproblemen en wordt niet overprikkelt, doet niet aan zelf-stimulering (stimming) en heeft er geen moeite mee dat er constant andere mensen om hem heen zijn. Ook is zijn personage sterk overdreven."
In een discussie over het effect van The Big Bang Theory op de manier waarop mensen met Aspeger door anderen gezien worden, negatief of positief, schrijft een kijker, "Ik denk dat we niet moeten vergeten dat elk van de personages in de serie een soort van streotype representeert. Ik bedoel, hoeveel neurotypische vrouwen zouden willen dat je zou denken dat zij in werkelijkheid allemaal als Penny zijn?"
"Hij is overdreven, dat is waar, maar dat maakt het nog niet meteen een stereotype. Soms overdrijven tv-makers iets om hun punt te maken en dat is wat hier gebeurd. De serie laat zien dat autisme geen achterlijkheid is. Hier zien we Sheldon met een hoog IQ en een succesvolle carriére," schrijft een.
Bialik legt uit, "Wat we met de serie proberen te laten zien is dat dit een groep mensen is die sociaal onconventioneel is, maar in de serie hebben we het niet over het plakken van etiketten of het toedienen van medicijnen. We vinden manieren om daar omheen te werken. Dit is een groep mensen die in het verleden gepest en uitgelachen zijn, maar nu een vervuld leven leiden met een actief sociaal leven en intieme relaties."
Wat Bialik lijkt te zeggen - en wat de serie lijkt te laten zien - is dat het niet dianoses en medicijnen zijn die mensen beter maken, maar relaties. In het verloop van de serie ontwikkelen Sheldon, Amy en de andere personages zich, door hun relaties met elkaar.
Aan het begin van zijn relatie met Amy, wat dan niet eens een relatie mag heten, is "elk vorm van fysiek contact van de tafel" voor Sheldon en is hij vrijwel niet in staat om emotionele steun te geven of te vragen. Maar binnen de context van de relatie leert hij steeds meer om zijn liefde voor Amy van binnen te ervaren en verbaal en fysiek te uiten.